Nová orální antikoagulancia

Nová orální antikoagulancia (NOAC) se užívají k primární i sekundární prevenci tromboembolismu např. např.hluboké žilní trombózy, plicní embolie a jako prevence kardioembolizačních CMP a systémových embolií při nevalvulární fibrilaci síní. Léčba těmito preparáty je vhodná především v těch případech, kdy je obtížné při léčbě kumarinovými preparáty (Warfarin, Coumadin, Marcumar, Lawarin aj.) nastavit optimální léčebné rozmezí INR. NOAC jsou považovány za léky nové generace se specifickými a selektivními účinky. Mezi NOAC se řadí dabigatran, rivaroxaban a apixaban.

Dabigatran

Dabigatran etexilát je účinnou lát preparátu Pradaxa. Využití má jak v primární, tak v sekundární prevenci tromboembolické nemoci (TEN). Lék je často ordinován jako prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVFS), Stejně tak je možno preparát využít k léčbě hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE).Dabigatran je v organizmu metabolizován na aktivní složku – vstřebává se v trávicím traktu a enzymaticky se aktivuje. Nástup jeho léčebného účinku je rychlý (2-3 hodiny, poločas 12-17 hodin). Výhodou je jeho nízká interakce s jinými léky. Dabigatran a jeho účinný metabolit se vylučují převážně ledvinami, což je nutno zohlednit při jeho dávkování. Od roku 2016 je v ČR k dispozici antidotum dabigatranu – příipravek Praxbind (idarucizumab)..

Mechanismus účinku:

Přímá reverzibilní inhibice trombinu.

Monitorování účinné léčebné dávky:

Protrombinový test (PT) není k monitorování léčby dabigatranem vhodný. Podobně i další screeningový test, aPTT, není ke sledování účinné dávky dabigatranu specifický - výsledek testu slouží pouze k hrubému odhadu, zda hladina dabigatranu v krvi pacienta má antikoagulační aktivitu (↑ aPTT) či nikoliv. Trombinový test má vyšší specificitu, ale u vyšších dávek dabigatranu se zjišťují neměřitelné časy. Vhodným testem k zjišťování hladiny léčiva v krvi je test Hemoclot (na principu dilučního trombinového testu), který je k určení antikoagulační aktivity dabigatranu specifický. Test se provádí tak, že k naředěné plazmě pacienta se přidá normální lidská plazma. Koagulace se spustí přidáním přesného množství vysoce purifikovaného lidského trombinu. Čas do vytvoření koagula je závislý na množství přítomného inhibitoru (dabigatranu).

Pro monitorování rizika krvácení při podání 150 mg dabigatranu 2x denně, je vhodné provést kontrolu jeho koncentrace v plazmě před podáním další dávky, tj. 10-16 hodin po podání předchozí dávky. Koncentrace vyšší než 0,2 mg/l je spojena s vyšším rizikem krvácení.

Nevýhodou je, že neexistuje striktní doporučení pro léčebné ani profylaktické hladiny léku.

Rivaroxaban

Rivaroxaban je účinnou látkou preparátu Xarelto. Terapeutické indikace jsou podobné jako u dabigatranu, tj. léčba, primární a sekundární prevence TEN. Často je ordinován jako profylaxe žilní trombózy u ortopedických zákroků. Rivaroxaban je přímý a selektivní inhibitor aktivovaného FX (FXa), který je serinovou proteázou koagulačně aktivního komplexu tzv. protrombinázy (FXa, FVa, Ca²⁺ a negativně nabité fosfolipidy). Protrombináza zprostředkuje přeměnu protrombinu na trombin. Maximální koncentrace rivaroxabanu se zjišťuje v krevním oběhu za 2‑4 hodiny po perorálním podání a jeho poločas je 7-11 hodin. Zhruba 2/3 z celkového množství aplikovaného léčiva se v játrech inaktivuje, zbylá část se v aktivní formě vylučuje ledvinami. Výraznější alterace renálních a jaterních funkcíbývá obvykle kontraindikací léčby rivaroxabanem.  V současné době není dostupné specifické antidotum, ale ve stádiu vývoje je několik antidot (např. andexanet alfa, modifikovaný rekombinantní lidský faktor Xa postrádající enzymatickou aktivitu, nebo ciraparantag - antidotum vytvářené tak, aby mohlo zvrátit účinek jak přímých inhibitorů trombinu i faktoru  Xa, tak účinek nepřímého inhibitoru enoxaparinu).

Mechanismus účinku:

Přímá selektivní inhibice FXa.

Monitorování účinné léčebné dávky:

Rivaroxaban sice prodlužuje časy PT, aPTT, ale testy nejsou k monitorování léčby tímto preparátem vhodné, protože je vyžadována lokální kalibrace. K monitorování léčby se používá test anti- Xa kalibrovaný na rivaroxaban. Test sleduje inaktivaci FXa rivaroxabanem přítomným v plazmě pacienta. FXa je přítomný v testu v nadbytku. Zbylý, rivaroxabanem nevyvázaný FXa, štěpí specifický chromogenní substrát a dojde k uvolnění paranitroanilinu (pNA), jehož množství se odečte z hodnoty absorbance při 405 nm. Mezi množstvím uvolněného pNA a hladinou rivaroxabanu je nepřímá úměra. Neexistuje striktní doporučení pro léčebné, případně profylaktické hladiny léku. Doporučuje se sledovat jeho maximální (3-4 hodiny po podání) a minimální koncentraci (24 hodin po podání). Tím lze u konkrétního pacienta odhadnout farmakokinetiku a farmakodynamiku podaného lékuU pacientů užívajících Xarelto, 20 mg 1x denně, byl geometrický průměr koncentrace 2‑4 hodiny po podání léku v intervalu 0,022-0,535 mg/l, 24 hodin po podání byla koncentrace v rozmezí 0,006-0,239 mg/l. Nevýhodou je, že neexistuje striktní doporučení pro léčebné ani profylaktické hladiny léku.

Apixaban

Apixaban je obsažen v léčivém přípravku Eliquis. Terapeutické indikace jsou podobné jako u výše uvedených NOAC - prevence cévní mozkové příhody (CMP) a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVFS), léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE), a prevence rekurentní DVT a PE u dospělých..

Maximální koncentrace preparátu se zjišťuje v krevním oběhu po 3-4 hodinách, jeho poločas je 10‑14 hodin. Apixaban je sám o sobě aktivní preparát - není nutná aktivace v organismu. Ve větší míře se v procesu jeho metabolismu a vylučování z organizmu zapojují játra, v menší míře ledviny. Lehká až střední renální insuficience není kontraindikací, ale jaterní postižení s koagulopatií jeho aplikaci vylučuje.

Mechanismus účinku:

Selektivní, kompetitivní a reverzibilní inhibice FXa.

Monitorování účinné léčebné dávky:

aPTT a PT nejsou ke sledování léčebné dávky apixabanu vhodné. Účinek léčby, případně profylaxe, je možné posoudit testem anti Xa kalibrovaným na apixaban. Princip testu je stejný, jako u rivaroxabanu (viz předešlý odstavec).

U pacientů užívajících 2x denně 5 mg apixabanu byl geometrický průměr koncentrace 3‑4 hodiny po podání 150-250 µg/l. 12 hodin po podání léku se koncentrace pohybovala v rozmezí 50-200 µg/l.

Zdroje:

1. Kvasnička T: Nová antikoagulancia a jejich současné indikace, Medicina pro praxi, 2012;9 (5)

2.    http://cmp-manual.wbs.cz/

3. Bultas J, Karetová D: Apixaban, REMEDIA, 2011; 21, 4
4. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Summary of the document prepared by the Czech Society of Cardiology)