Cyklosporin |
|
3. Faktory ovlivňující farmakokinetické parametry
1. CHARAKTERISTIKA
1.1. OBECNÉ
Cyklosporin
A, cyklický, 11-aminokyselin dlouhý peptid izolován začátkem 70tých let
z houby Tolypocladium inflatum,
se v krátké době stal jedním ze základních kamenů imunosupresivní terapie.
Původně studován při hledání nových antimykotických antibiotik, byl jeho
imunosupresivní účinek objeven v roce 1976. Schopnost cyklosporinu
v kontrole rejekce byla oproti lékům užívaným v té době tak zásadním
zlepšením, že období po jeho objevení bývá označováno jako „éra cyklosporinu“.
1.2. MECHANIZMUS ÚČINKU
Cyklosporin
byl prvním objeveným imunosupresivním léčivem se selektivním účinkem vůči
T-lymfocytům. Na rozdíl od předchozích přípravků, například purinového analoga
azathioprimu, výrazně neovlivňuje proliferaci jiných somatických buněk a nenese
tak riziko závažných cytostatických účinků jako je indukce leukopenie.
Svým
mechanizmem účinku patří cyklosporin A, společně s později objeveným
tacrolimem, do skupiny tzv. kalcineurinových inhibitorů. Kalcineurin je
vápník/kalmodulin – dependentní fosfatáza, která po aktivaci působí
defosforylaci několika jaderních faktorů, zejména skupiny nukleárních faktorů
aktivovaných T-lymfocytů (NFAT). Tím je umožněna jejich translokace do jádra,
kde indukují transkripci genů důležitých pro aktivaci T-lymfocytů, jako jsou
geny pro IL-2, IL-4, CD40 ligand, INF-γ, Fas ligand a další.
K
inhibici kalcineurinu dochází přes vazbu cyklosporinu A na cyclophilin, jeden
ze skupiny intracelulárních proteinů nazývaných immunophiliny. Vzniklý komplex
cyclophilin-CyA se váže na kalcineurin a tím ho inhibuje, co následně vede
k poklesu transkripce výše zmíněných genů. Za nejdůležitější se považuje
pokles v syntéze IL-2, cytokínu tvořeného pomocnými T-lymfocyty
v odpovědi na antigenní stimulaci a odpovídajícího za expanzi klonů
cytotoxických T-lymfocytů. Dochází tak k útlumu jejich aktivace a tím i
imunitní odpovědi.
Dalším
efektem cyklosporinu A je zablokování signálních drah JNK a p38, aktivovaných,
kromě jiného, rozpoznáním antigenů receptory T-lymfocytů. Přítomnost těchto
drah v T-buňkách je také důvodem vysoké specificity imunosupresivní
aktivity cyklosporinu.
2. FARMAKOKINETIKA
2.1. ABSOROCE
Cyklosporin
A je díky své lipofilní povaze špatně rozpustný ve vodě. Při perorálním podání
závisí absorpce na lékové formě.
Původní
formulace (Sandimmune), založena na olejové báze, vykazuje vysokou míru inter-
i intra-individuálních rozdílů. Biologická dostupnost se pohybuje
v rozmezí 10-89%, s průměrnou hodnotou kolem 30%. Příčinou
je zejména závislost absorpce na solích žlučových kyselin a též vliv
případných, současně přijímaných jídel s vyšším obsahem tuku. Tyto vlivy
byly významně sníženy zavedením nové mikroemulzní formulace (Neoral) se
schopností auto-emulsifikace, no i její absorpce pořád vykazuje
interindividuální rozdíly.
2.2. DISTRIBUCE
Maximální
koncentrace při perorálním užití jsou dosaženy přibližně po 1 až 2 hodinách po
podání u mikroemulzní formulace (Neoral) a po 2 až 3 hodinách u původní
formulace (Sandimmune). Distribuční objem se pohybuje mezi 3 – 5 L/kg.
V krvi je až přibližně 41-58% je distribuováno v erytrocytech,
33-47% je přítomno v plazmě, 4-9%
v lymfocytech a 5-12% v granulocytech. Při vysokých
koncentracích se vazební kapacita krevních elementů saturuje. Z množství
cyklosporinu A přítomného v plazmě je až 90% vázáno
na plazmatické proteiny a to zejména lipoproteiny, v malé míře také na
albumin a globuliny.
Cyklosporin
A prochází placentou a dostává se i do mateřského mléka.
2.3. METABOLISMUS
Biologický
poločas cyklosporinu se u Sandimmune pohybuje v rozmezí 10 až 27 hodin
s průměrem přibližně 19 hodin, u formulace Neoral 5 až 18 hodin, průměrně
8,4 hodiny. U dětských pacientů je poločas kratší.
Metabolismus
léčiva se odehrává v játrech, primárně izoenzymem CYP450 3A4, přičemž
vzniká víc než 30 různých metabolitů. Tři hlavní metabolity, AM1, AM9 (oba
vznikají hydroxylací) a AM4N (vzniká N-demetylací) vykazují výrazně nižší
imunosupresivní efekt i eventuální nefrotoxicitu v porovnání s původním
léčivem, no jejich příspěvek k oběma procesům je stále předmětem zkoumání.
2.4. ELIMINACE
Eliminace
cyklosporinu a jeho metabolitů z organizmu se primárně děje prostřednictvím
žluče a stolice, močí se vyloučí méně než 5%
(přibližně 0,1% ve formě nezměněného léku). Z tohoto
důvodu není eliminace léčiva výrazně ovlivněna renální funkcí.
3. FAKTORY OVLYVŇUJÍCÍ FARMAKOKINETICKÉ
PARAMETRY
3.1. BIOLOGICKÉ FAKTORY
Absorpci
cyklosporinu A obecně mění látky interferující se vstřebáváním tuků. Zvýšení
můžou způsobit soli žlučových kyselin nebo současný příjem tučných jídel,
snížení bývá při poruchách tvorby žluče (například z důvodu jaterních
onemocnění). Tyto vlivy jsou výrazně nižší u mikroemulzní formulace
v porovnání s formulací původní.
K
zvýšení koncentrace vedou i látky inhibující funkci P-glykoproteinu, efluxní
pumpy transportující léčivo z ven buněk a nacházející se například na povrchu
hepatocytů, lymfocytů nebo enterocytů. Mezi další vlivy patří poruchy
gastrointestinálního traktu jako průjem nebo poruchy motility.
Významným
faktorem ovlivňujícím míru absorpce je věk. Dětští pacienti vyžadují na
kilogram hmotnosti výrazně vyšší dávky než je tomu u dospělých. Studie
s intravenózně podávaným cyklosporinem neprokázali rozdíly
v clearance v závislosti na věku. Příčinou je tedy zřejmě rozdílná
absorpce v důsledku kratší délky střeva u dětí (ta se uplatňuje jak při
absorpci po podání, tak i při enterohepatální recirkulaci).
Závislost
metabolismu na hepatálních cytochromech (především CYP 3A4) a velká inter- i
intraindividuální variabilita jejich exprese zapříčiňuje problémy
s odhadem biologické dostupnosti cyklosporinu a je podkladem možných
lékových interakcí (viz následující část) i efektu prvního průchodu při
perorálním podání. Onemocnění jater mohou, z důvodu jejích významné účasti
na eliminaci cyklosporinu, vyžadovat úpravu dávkování.
Široké
rozmezí biologického poločasu pravděpodobně souvisí i s enterohepatální
recirkulací léčiva a podílet se na něm mohou i lékové interakce.
3.2. LÉKOVÉ INTERAKCE
Příčinou
možných interakcí cyklosporinu A s jinými léčivy je sdílení enzymatických
systémů podílejících se na jejich metabolismu a ostatních farmakokinetických
procesech – jedná se zejména o už zmiňovaný cytochrom CYP450 3A4 a
P-glykoprotein. Látky, které jsou jejich substráty nebo působí jako induktory
nebo inhibitory mohou vést ke snížení, resp. zvýšení hladiny cyklosporinu
v krvi. Následující tabulka shrnuje nejčastější interagující léčiva (výčet
není úplný).
Snížení biologické
dostupnosti CyA |
Zvýšení biologické dostupnosti
CyA |
Antikonvulziva (carbamazepin, fenobarbital, phenytoin) |
Makrolidové antibiotiká (clarithromycin, erytromycin, …) |
Rifampin |
Azolové antimykotiká (fluconazol, voriconazol, ketoconazol, …) |
Octreotid |
Blokátory Ca kanálu (diltiazem, verapamil, nicardipin, …) |
Ticlopidin |
Allopurinol |
Nafcilin |
Bromocriptine |
Terbinafin |
Metoclopramid |
Třezalka tečkovaná |
Methylprednison |
Orlistat |
Orální kontraceptíva |
Trimetroprim |
Amiodaron |
Griseofluvin |
Imatinib |
Antacida s obsahem AlOH3, MgOH2
(snížení absorpce) |
Colchicin |
|
Chloramfenicol |
|
Cimetidin |
|
Chloroquin |
Pacienti
užívající cyklosporin společně s inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny) by
měli být monitorování pro zvýšené riziko vzniku myopatií a rhabdomyolýzy.
V průběhu terapie by se také mělo vyhnout podávání živých atenuovaných
vakcín (například MMR, žlutá horečka, BCG, orální vakcína proti polio)
z důvodu snížené imunitní odpovědi. Podávání cyklosporinu společně
s kalium-šetřícími diuretiky nebo doplňky, které ho obsahují, může vést
k závažné hyperkalémii.
Cyklosporin
je sám o sobě inhibitorem CYP 3A4 a P-gp a může proto ovlivnit farmakokinetiku
léčiv, které tyto enzymatické systémy využívají.
Hladiny
MPA (mykofenolové kyseliny) jsou při současném podávání s CyA (v porovnání
s pacienty užívajícími MPA v kombinaci s tacrolimem) zvýšeny.
Animální studie naznačují, že důvodem je snížení vylučování glukuronidu
mykofenolové kyseliny (MPAG) do žluče v přítomnosti CyA, které vede
k poklesu enterohepatální recirkulace MPA.
4. NEŽÁDOUCÉ ÚČINKY
4.1. NEFROTOXICITA
Nefrotoxicita
patří mezi nejvýznamnější a při dlouhodobém užívaní relativně častý nežádoucí
účinek cyklosporinu A. Podobně jako většina ostatních NÚ je i nefrotoxicita
tzv. dose-dependent (závislá na dávce) a dobře odpovídá na její snížení. U
cyklosporinu se setkáváme s akutní i chronickou formou.
Příčinou
akutní nefrotoxicity je vasokonstrikce v oblasti aferentních arteriol,
která vede k nárůstu cévní rezistence a k poklesu renálního krevního
průtoku. Cyklosporin působí zvýšení koncentrace vazokonstrikčně působících
endotelinů při snížení množství vasodilačně působících látek (prostacyklinů,
prostaglandinu E2, …). Zároveň vede i k aktivaci systému
renin-angiotensin-aldosteron, a to jednak přímím působením na juxtaglomerulární
buňky a též nepřímo, poklesem průtoku krve v ledvině. Důsledkem je pokles
glomerulární filtrace (GFR) a nárůst koncentrace kreatininu v krvi při
strukturálně nezměněných ledvinách.
Chronická
nefrotoxicita se prezentuje pozvolným poklesem GFR s nárůstem koncentrace
kreatininu. Histologickým obrazem je arteriální hyalinóza, intersticiální
„striped“ fibróza a atrofie tubulů.
V prevenci
rozvoje a včasného záchytu se doporučuje sledování hladin kreatininu a urey,
změn diurézy, přítomnosti proteinurie, koncentrace CyA v krvi, jiné
současně podávané medikace s možným nefrotoxickým účinkem (viz tabulka) a
v případě potřeby indikaci renální biopsie.
Látky potencující neurotoxický účinek cyklosporinu A |
||
ACE inhibitory |
NSAIDs |
Cimetidin |
Aminoglykosidy |
Tacrolimus |
Ranitidin |
Amfotericin B |
Ganciclovir |
Vancomycin |
Cotrimoxazol |
Ketocolazol |
Cyprofloxacin |
4.2. OSTATNÍ
Mezi další nežádoucí
účinky patří rozvoj hypertenze, neurotoxicita (tremor, parestézie, bolesti
hlavy, změny psychického stavu), hyperlipidémie (vzestup cholesterolu a
triglyceridů), abnormality elektrolytů (hyperkalémie, hypomagnesémie,
hyperurikémie, …), hepatotoxicita (vzestup bilirubínu a porucha jaterních
funkcí), gastrointestinální symptomy (bolesti, nausea, vomitus, anorexia, …),
dermatologické problémy. Zvyšuje se též riziko rozvoje lymfomů,
lymfoproliferativních a dalších maligních onemocnění, zejména malignit kůže. I
když je vliv CyA na krvetvorbu v porovnání se staršími léčivy významně
nižší, mohou se vyskytnout její poruchy a v průběhu léčby je zvýšené i
riziko rozvoje infekčních onemocnění.
V porovnání s tacrolimem (který také
patří mezi CNI a spektrum jeho NÚ je velmi podobné) se u cyklosporinu častěji
setkáváme s rozvojem hypertenze a dyslipidémie, naopak vzácný je výskyt
hirsutismu a diabetu.
Při intravenózním
podávání se mohou vyskytnout alergické reakce.
5. DÁVKOVÁNÍ, ZPŮSOB PODÁNÍ
Cyklosporin
patří mezi léčiva, u kterých je nastavení správného dávkovacího režimu
komplikováno několika faktory. Úzký terapeutický index je spojen s rizikem
předávkování a rozvoje akutní toxicity. Poddávkování na druhé straně může u
pacienta vést k rozvoji orgánové rejekce. Existují významné intra- i
interindividuální rozdíly ve farmakokinetice i farmakodynamice léčiva. Proto i
korelace mezi podávanou dávkou a koncentrací léčiva v krvi je slabá a její
terapeutické monitorování je prakticky nutností.
Z důvodu
alergických reakcí se doporučuje podávat cyklosporin perorálně vždy, když je to
možné. Obě perorální formulace, původní i mikroemulzní, jsou dostupné ve formě
roztoku (s obvyklým obsahem léčiva 100mg/ml) a měkkých tobolek. Denní dávka
bývá rozdělena do dvou dílčích dávek po 12 hodinách. Je důležité lék užívat
každý den ve stejnou dobu.
Dávkování
léčiva je velmi individuální a je ovlivněno množstvím parametrů. Mezi
nejdůležitější patří druh transplantovaného orgánu, doba uplynulá od
transplantace a změřené hladiny koncentrace CyA v krvi.
6. TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ
6.1. ODBĚRY
Cílem
terapeutického monitorování hladin cyklosporinu je snaha o optimalizaci terapie
u pacienta, tak, aby se na jedné straně předešlo rejekci transplantovaného
orgánu a na straně druhé, aby se minimalizovalo množství nežádoucích účinků,
kterých frekvence se ze stoupající dávkou zvyšuje. I přes mnohaleté používání
cyklosporinu v klinické praxi není jednotný názor na optimální vedení
terapie a její monitoring.
Hladina
cyklosporinu se z důvodu jeho akumulace v erytrocytech stanovuje pouze
v plné nesrážlivé krvi (s použitím EDTA jako antikoagulačního činidla).
Samotnému měření předchází poměrně složitá manuální předanalytická fáze, při
které se léčivo přidáním speciálních reagencií uvolní z erytrocytů, aby
tak bylo možné změřit celkovou koncentraci. Právě náročnost této manuální fáze
je možným zdrojem chyb ve výsledcích měření.
Měření
koncentrace cyklosporinu, na základě kterého se následně rozhoduje o změně
dávkování, se nejčastěji provádí v odběru před podáním léku – tzv. C0
koncentrace (trough neboli údolní koncentrace). Její problémem, jako u všech
monitoringů založených na jediném měření koncentrace, je nezahrnutí ostatních
aspektů farmakokinetiky léčiva.
Optimální
by bylo stanovení AUC (area under curve, plocha pod křivkou), založené na
měřeních koncentrace v určené časy od doby před podáním až po pokles
hladiny léku k neměřitelným hodnotám. AUC vykazuje nejlepší korelaci se
skutečnou expozicí cyklosporinu. Velkou nevýhodou tohoto typu monitoringu ale
je časová náročnost, nutnost přesného dodržování odběrových časů a zatížení pacienta
a personálu odběry. V současnosti některé centra používají u CyA měření
tzv. zkrácené plochy pod křivkou AUC0-4, při kterém se plocha vypočítává
z odběrů v čase 0 (před podáním), 2 a 4 hodiny po podání. Ani tenhle
zjednodušený model není často v klinických podmínkách pro svou pracnost
realizovatelný.
Další
možností je stanovení koncentrace cyklosporinu 2 hodiny po podání léku, tzv.
hladina C2. Korelace s expozicí lékem sice není tak dobrá jako
při stanovení AUC, no je lepší než u koncentrace C0. C2
hladina tak představuje jakýsi kompromis mezi náročností měření AUC a horší
korelaci s expozicí u C0. I zde je však nutné přesné dodržení
času, bez kterého dochází ke zkreslení výsledků a které je častou příčinou
upřednostnění stanovení hladiny v čase C0.
POZOR!
Při podávání cyklosporinu intravenózně přes katetr (např. PICC), je nutné krev
ke stanovení hladiny cyklosporinu odebírat z jiné linky, než kterou je lék
podáván. Jinak může docházet ke kontaminaci vzorku a stanovení falešně vysoké
hladiny. K tomuto jevu může docházet i po delší době od převodu na perorální
formu.
6.2. CÍLOVÉ KONCENTRACE
Pro
koncentraci cyklosporinu v plné krvi neexistuje pevně stanovené
terapeutické rozmezí. Při volbě optimální hladiny musíme brát v úvahu řadu
faktorů, zejména klinický stav pacienta, typ transplantace a dobu od ní
uplynulou, individuální rozdíly ve farmakokinetice, farmakodynamice a
senzitivitě, jinou současně podávanou medikaci a další. Také léčebný režim u
pacienta se volí a mění nejen v závislosti od stanovené koncentrace ale
vždy i s přihlédnutím na tyto faktory.
|
|
Cyklosporin (ug/L) |
|||
imunosupresivní režim |
|
včasná |
udržovací |
||
orgán |
časové ohraničení po TX |
< 4 týdny |
> 4 týdny |
||
Ledvina |
C0 200 - 300 (C2
> 1200) |
C0 75 - 150 (C2
800) |
|||
časové ohraničení po TX |
< 4 týdny |
> 4 týdny |
|||
Játra |
X |
C0 100 - 200 (C2
200 - 400) |
|||
časové ohraničení po TX |
0 - 3 měsíce |
3 - 12 měsíců |
1 - 2 rok |
> 2 roky |
|
Srdce |
C0 300 - 350 |
C0 200 - 250 |
C0 150 - 200 |
C0 120 - 150 |
|
hladiny C2 se nepoužívají |
Zdroje:
Konsenzus IKEM; Viklický O. Imunosuprese po transplantaci ledviny. Klinická
farmakologie a farmacie. 2010; 24(2): 98-102.; Current trends in
Transplantation, Abbot Diagnostics 2009
7. LITERATURA
Murphy E. J.: Clinical Pharmacokinetics, American Society
of Health-Systém Pharmacist® 2012
Burton E. M., Shaw M. L., Schentag J. J., Evans E. W.
Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics,
Lippincott Williams &
Wilkins 2006.
Viklický O.: Imunosuprese po transplantaci ledviny. Klinická farmakologie a farmacie
2010; 24(2): 98-102.
Tedesco D., Haragsin L.: Cyclosporin: A Review. Journal
of Transplantation 2012; 2012: 230386.
Colombo D., Ammirati E.: Cyclosporin in Transplantation –
A History of Converging Timelines 2011; 25(4): 493-504.
Knops N., Levchenko E., Heuvel van den B., Kuypers D.:
From gut to kidney: Transporting and metabolizing calcineurin-inhibitors in
solid organ transplantation. International Journal of Pharmaceutics 2013. 452:
14-35.
.......