Cyklosporin

leky_ilustracni_denik-380

 

1.        Charakteristika

1.1 Mechanismus účinku

2.        Farmakokinetika

2.1 Absorpce

2.2 Distribuce

2.3 Metabolismus

2.4 Eliminace

3.        Faktory ovlivňující farmakokinetické parametry

3.1 Biologické faktory

3.2 Lékové interakce

4.        Nežádoucí účinky

5.1 Nefrotoxicita

5.2 Ostatní

5.        Dávkování, způsob podání

6.        Terapeutické monitorování

6.1 Odběry

6.2 Cílové koncentrace

7.        Literatura

 

1.      CHARAKTERISTIKA

1.1.    OBECNÉ

Cyklosporin A, cyklický, 11-aminokyselin dlouhý peptid izolován začátkem 70tých let z houby Tolypocladium inflatum, se v krátké době stal jedním ze základních kamenů imunosupresivní terapie. Původně studován při hledání nových antimykotických antibiotik, byl jeho imunosupresivní účinek objeven v roce 1976. Schopnost cyklosporinu v kontrole rejekce byla oproti lékům užívaným v té době tak zásadním zlepšením, že období po jeho objevení bývá označováno jako „éra cyklosporinu“.

 

1.2.    MECHANIZMUS ÚČINKU

Cyklosporin byl prvním objeveným imunosupresivním léčivem se selektivním účinkem vůči T-lymfocytům. Na rozdíl od předchozích přípravků, například purinového analoga azathioprimu, výrazně neovlivňuje proliferaci jiných somatických buněk a nenese tak riziko závažných cytostatických účinků jako je indukce leukopenie.  

 

Svým mechanizmem účinku patří cyklosporin A, společně s později objeveným tacrolimem, do skupiny tzv. kalcineurinových inhibitorů. Kalcineurin je vápník/kalmodulin – dependentní fosfatáza, která po aktivaci působí defosforylaci několika jaderních faktorů, zejména skupiny nukleárních faktorů aktivovaných T-lymfocytů (NFAT). Tím je umožněna jejich translokace do jádra, kde indukují transkripci genů důležitých pro aktivaci T-lymfocytů, jako jsou geny pro IL-2, IL-4, CD40 ligand, INF-γ, Fas ligand a další.

K inhibici kalcineurinu dochází přes vazbu cyklosporinu A na cyclophilin, jeden ze skupiny intracelulárních proteinů nazývaných immunophiliny. Vzniklý komplex cyclophilin-CyA se váže na kalcineurin a tím ho inhibuje, co následně vede k poklesu transkripce výše zmíněných genů. Za nejdůležitější se považuje pokles v syntéze IL-2, cytokínu tvořeného pomocnými T-lymfocyty v odpovědi na antigenní stimulaci a odpovídajícího za expanzi klonů cytotoxických T-lymfocytů. Dochází tak k útlumu jejich aktivace a tím i imunitní odpovědi.

 

Dalším efektem cyklosporinu A je zablokování signálních drah JNK a p38, aktivovaných, kromě jiného, rozpoznáním antigenů receptory T-lymfocytů. Přítomnost těchto drah v T-buňkách je také důvodem vysoké specificity imunosupresivní aktivity cyklosporinu.

 

2.      FARMAKOKINETIKA

2.1.    ABSOROCE

Cyklosporin A je díky své lipofilní povaze špatně rozpustný ve vodě. Při perorálním podání závisí absorpce na lékové formě.

Původní formulace (Sandimmune), založena na olejové báze, vykazuje vysokou míru inter- i intra-individuálních rozdílů. Biologická dostupnost se pohybuje v rozmezí 10-89%, s průměrnou hodnotou kolem 30%. Příčinou je zejména závislost absorpce na solích žlučových kyselin a též vliv případných, současně přijímaných jídel s vyšším obsahem tuku. Tyto vlivy byly významně sníženy zavedením nové mikroemulzní formulace (Neoral) se schopností auto-emulsifikace, no i její absorpce pořád vykazuje interindividuální rozdíly.   

     

2.2.    DISTRIBUCE

Maximální koncentrace při perorálním užití jsou dosaženy přibližně po 1 až 2 hodinách po podání u mikroemulzní formulace (Neoral) a po 2 až 3 hodinách u původní formulace (Sandimmune). Distribuční objem se pohybuje mezi 3 – 5 L/kg. V krvi je až přibližně 41-58% je distribuováno v erytrocytech, 33-47% je přítomno v plazmě, 4-9% v lymfocytech a 5-12% v granulocytech. Při vysokých koncentracích se vazební kapacita krevních elementů saturuje. Z množství cyklosporinu A přítomného v plazmě je až 90% vázáno na plazmatické proteiny a to zejména lipoproteiny, v malé míře také na albumin a globuliny.

Cyklosporin A prochází placentou a dostává se i do mateřského mléka.

 

2.3.    METABOLISMUS

Biologický poločas cyklosporinu se u Sandimmune pohybuje v rozmezí 10 až 27 hodin s průměrem přibližně 19 hodin, u formulace Neoral 5 až 18 hodin, průměrně 8,4 hodiny. U dětských pacientů je poločas kratší.

Metabolismus léčiva se odehrává v játrech, primárně izoenzymem CYP450 3A4, přičemž vzniká víc než 30 různých metabolitů. Tři hlavní metabolity, AM1, AM9 (oba vznikají hydroxylací) a AM4N (vzniká N-demetylací) vykazují výrazně nižší imunosupresivní efekt i eventuální nefrotoxicitu v porovnání s původním léčivem, no jejich příspěvek k oběma procesům je stále předmětem zkoumání.

 

2.4.    ELIMINACE

Eliminace cyklosporinu a jeho metabolitů z organizmu se primárně děje prostřednictvím žluče a stolice, močí se vyloučí méně než 5% (přibližně 0,1% ve formě nezměněného léku). Z tohoto důvodu není eliminace léčiva výrazně ovlivněna renální funkcí.

 

3.      FAKTORY OVLYVŇUJÍCÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY

3.1.    BIOLOGICKÉ FAKTORY

Absorpci cyklosporinu A obecně mění látky interferující se vstřebáváním tuků. Zvýšení můžou způsobit soli žlučových kyselin nebo současný příjem tučných jídel, snížení bývá při poruchách tvorby žluče (například z důvodu jaterních onemocnění). Tyto vlivy jsou výrazně nižší u mikroemulzní formulace v porovnání s formulací původní.

K zvýšení koncentrace vedou i látky inhibující funkci P-glykoproteinu, efluxní pumpy transportující léčivo z ven buněk a nacházející se například na povrchu hepatocytů, lymfocytů nebo enterocytů. Mezi další vlivy patří poruchy gastrointestinálního traktu jako průjem nebo poruchy motility.

Významným faktorem ovlivňujícím míru absorpce je věk. Dětští pacienti vyžadují na kilogram hmotnosti výrazně vyšší dávky než je tomu u dospělých. Studie s intravenózně podávaným cyklosporinem neprokázali rozdíly v clearance v závislosti na věku. Příčinou je tedy zřejmě rozdílná absorpce v důsledku kratší délky střeva u dětí (ta se uplatňuje jak při absorpci po podání, tak i při enterohepatální recirkulaci).

 

Závislost metabolismu na hepatálních cytochromech (především CYP 3A4) a velká inter- i intraindividuální variabilita jejich exprese zapříčiňuje problémy s odhadem biologické dostupnosti cyklosporinu a je podkladem možných lékových interakcí (viz následující část) i efektu prvního průchodu při perorálním podání. Onemocnění jater mohou, z důvodu jejích významné účasti na eliminaci cyklosporinu, vyžadovat úpravu dávkování.

Široké rozmezí biologického poločasu pravděpodobně souvisí i s enterohepatální recirkulací léčiva a podílet se na něm mohou i lékové interakce. 

 

3.2.    LÉKOVÉ INTERAKCE

Příčinou možných interakcí cyklosporinu A s jinými léčivy je sdílení enzymatických systémů podílejících se na jejich metabolismu a ostatních farmakokinetických procesech – jedná se zejména o už zmiňovaný cytochrom CYP450 3A4 a P-glykoprotein. Látky, které jsou jejich substráty nebo působí jako induktory nebo inhibitory mohou vést ke snížení, resp. zvýšení hladiny cyklosporinu v krvi. Následující tabulka shrnuje nejčastější interagující léčiva (výčet není úplný). 

 

Snížení biologické dostupnosti CyA

Zvýšení biologické dostupnosti CyA

Antikonvulziva (carbamazepin, fenobarbital, phenytoin)

Makrolidové antibiotiká (clarithromycin, erytromycin, …)

Rifampin

Azolové antimykotiká (fluconazol, voriconazol, ketoconazol, …)

Octreotid

Blokátory Ca kanálu (diltiazem, verapamil, nicardipin, …)

Ticlopidin

Allopurinol

Nafcilin

Bromocriptine

Terbinafin

Metoclopramid

Třezalka tečkovaná

Methylprednison

Orlistat

Orální kontraceptíva

Trimetroprim

Amiodaron

Griseofluvin

Imatinib

Antacida s obsahem AlOH3, MgOH2 (snížení absorpce)

Colchicin

 

Chloramfenicol

 

Cimetidin

 

Chloroquin

 

Pacienti užívající cyklosporin společně s inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny) by měli být monitorování pro zvýšené riziko vzniku myopatií a rhabdomyolýzy. V průběhu terapie by se také mělo vyhnout podávání živých atenuovaných vakcín (například MMR, žlutá horečka, BCG, orální vakcína proti polio) z důvodu snížené imunitní odpovědi. Podávání cyklosporinu společně s kalium-šetřícími diuretiky nebo doplňky, které ho obsahují, může vést k závažné hyperkalémii. 

 

Cyklosporin je sám o sobě inhibitorem CYP 3A4 a P-gp a může proto ovlivnit farmakokinetiku léčiv, které tyto enzymatické systémy využívají.

Hladiny MPA (mykofenolové kyseliny) jsou při současném podávání s CyA (v porovnání s pacienty užívajícími MPA v kombinaci s tacrolimem) zvýšeny. Animální studie naznačují, že důvodem je snížení vylučování glukuronidu mykofenolové kyseliny (MPAG) do žluče v přítomnosti CyA, které vede k poklesu enterohepatální recirkulace MPA.

 

4.      NEŽÁDOUCÉ ÚČINKY

4.1.   NEFROTOXICITA

Nefrotoxicita patří mezi nejvýznamnější a při dlouhodobém užívaní relativně častý nežádoucí účinek cyklosporinu A. Podobně jako většina ostatních NÚ je i nefrotoxicita tzv. dose-dependent (závislá na dávce) a dobře odpovídá na její snížení. U cyklosporinu se setkáváme s akutní i chronickou formou.

 

Příčinou akutní nefrotoxicity je vasokonstrikce v oblasti aferentních arteriol, která vede k nárůstu cévní rezistence a k poklesu renálního krevního průtoku. Cyklosporin působí zvýšení koncentrace vazokonstrikčně působících endotelinů při snížení množství vasodilačně působících látek (prostacyklinů, prostaglandinu E2, …). Zároveň vede i k aktivaci systému renin-angiotensin-aldosteron, a to jednak přímím působením na juxtaglomerulární buňky a též nepřímo, poklesem průtoku krve v ledvině. Důsledkem je pokles glomerulární filtrace (GFR) a nárůst koncentrace kreatininu v krvi při strukturálně nezměněných ledvinách.

 

Chronická nefrotoxicita se prezentuje pozvolným poklesem GFR s nárůstem koncentrace kreatininu. Histologickým obrazem je arteriální hyalinóza, intersticiální „striped“ fibróza a atrofie tubulů.

V prevenci rozvoje a včasného záchytu se doporučuje sledování hladin kreatininu a urey, změn diurézy, přítomnosti proteinurie, koncentrace CyA v krvi, jiné současně podávané medikace s možným nefrotoxickým účinkem (viz tabulka) a v případě potřeby indikaci renální biopsie.

 

Látky potencující neurotoxický účinek cyklosporinu A

ACE inhibitory

NSAIDs

Cimetidin

Aminoglykosidy

Tacrolimus

Ranitidin

Amfotericin B

Ganciclovir

Vancomycin

Cotrimoxazol

Ketocolazol

Cyprofloxacin

 

 

         

4.2.   OSTATNÍ

Mezi další nežádoucí účinky patří rozvoj hypertenze, neurotoxicita (tremor, parestézie, bolesti hlavy, změny psychického stavu), hyperlipidémie (vzestup cholesterolu a triglyceridů), abnormality elektrolytů (hyperkalémie, hypomagnesémie, hyperurikémie, …), hepatotoxicita (vzestup bilirubínu a porucha jaterních funkcí), gastrointestinální symptomy (bolesti, nausea, vomitus, anorexia, …), dermatologické problémy. Zvyšuje se též riziko rozvoje lymfomů, lymfoproliferativních a dalších maligních onemocnění, zejména malignit kůže. I když je vliv CyA na krvetvorbu v porovnání se staršími léčivy významně nižší, mohou se vyskytnout její poruchy a v průběhu léčby je zvýšené i riziko rozvoje infekčních onemocnění.

 V porovnání s tacrolimem (který také patří mezi CNI a spektrum jeho NÚ je velmi podobné) se u cyklosporinu častěji setkáváme s rozvojem hypertenze a dyslipidémie, naopak vzácný je výskyt hirsutismu a diabetu.

 

Při intravenózním podávání se mohou vyskytnout alergické reakce.

 

5.      DÁVKOVÁNÍ, ZPŮSOB PODÁNÍ

Cyklosporin patří mezi léčiva, u kterých je nastavení správného dávkovacího režimu komplikováno několika faktory. Úzký terapeutický index je spojen s rizikem předávkování a rozvoje akutní toxicity. Poddávkování na druhé straně může u pacienta vést k rozvoji orgánové rejekce. Existují významné intra- i interindividuální rozdíly ve farmakokinetice i farmakodynamice léčiva. Proto i korelace mezi podávanou dávkou a koncentrací léčiva v krvi je slabá a její terapeutické monitorování je prakticky nutností.

 

Z důvodu alergických reakcí se doporučuje podávat cyklosporin perorálně vždy, když je to možné. Obě perorální formulace, původní i mikroemulzní, jsou dostupné ve formě roztoku (s obvyklým obsahem léčiva 100mg/ml) a měkkých tobolek. Denní dávka bývá rozdělena do dvou dílčích dávek po 12 hodinách. Je důležité lék užívat každý den ve stejnou dobu.

 

Dávkování léčiva je velmi individuální a je ovlivněno množstvím parametrů. Mezi nejdůležitější patří druh transplantovaného orgánu, doba uplynulá od transplantace a změřené hladiny koncentrace CyA v krvi. 

 

6.      TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ

6.1.   ODBĚRY

Cílem terapeutického monitorování hladin cyklosporinu je snaha o optimalizaci terapie u pacienta, tak, aby se na jedné straně předešlo rejekci transplantovaného orgánu a na straně druhé, aby se minimalizovalo množství nežádoucích účinků, kterých frekvence se ze stoupající dávkou zvyšuje. I přes mnohaleté používání cyklosporinu v klinické praxi není jednotný názor na optimální vedení terapie a její monitoring.

 

          Hladina cyklosporinu se z důvodu jeho akumulace v erytrocytech stanovuje pouze v plné nesrážlivé krvi (s použitím EDTA jako antikoagulačního činidla). Samotnému měření předchází poměrně složitá manuální předanalytická fáze, při které se léčivo přidáním speciálních reagencií uvolní z erytrocytů, aby tak bylo možné změřit celkovou koncentraci. Právě náročnost této manuální fáze je možným zdrojem chyb ve výsledcích měření.

 

          Měření koncentrace cyklosporinu, na základě kterého se následně rozhoduje o změně dávkování, se nejčastěji provádí v odběru před podáním léku – tzv. C0 koncentrace (trough neboli údolní koncentrace). Její problémem, jako u všech monitoringů založených na jediném měření koncentrace, je nezahrnutí ostatních aspektů farmakokinetiky léčiva.

          Optimální by bylo stanovení AUC (area under curve, plocha pod křivkou), založené na měřeních koncentrace v určené časy od doby před podáním až po pokles hladiny léku k neměřitelným hodnotám. AUC vykazuje nejlepší korelaci se skutečnou expozicí cyklosporinu. Velkou nevýhodou tohoto typu monitoringu ale je časová náročnost, nutnost přesného dodržování odběrových časů a zatížení pacienta a personálu odběry. V současnosti některé centra používají u CyA měření tzv. zkrácené plochy pod křivkou AUC0-4, při kterém se plocha vypočítává z odběrů v čase 0 (před podáním), 2 a 4 hodiny po podání. Ani tenhle zjednodušený model není často v klinických podmínkách pro svou pracnost realizovatelný.

          Další možností je stanovení koncentrace cyklosporinu 2 hodiny po podání léku, tzv. hladina C2. Korelace s expozicí lékem sice není tak dobrá jako při stanovení AUC, no je lepší než u koncentrace C0. C2 hladina tak představuje jakýsi kompromis mezi náročností měření AUC a horší korelaci s expozicí u C0. I zde je však nutné přesné dodržení času, bez kterého dochází ke zkreslení výsledků a které je častou příčinou upřednostnění stanovení hladiny v čase C0.

POZOR! Při podávání cyklosporinu intravenózně přes katetr (např. PICC), je nutné krev ke stanovení hladiny cyklosporinu odebírat z jiné linky, než kterou je lék podáván. Jinak může docházet ke kontaminaci vzorku a stanovení falešně vysoké hladiny. K tomuto jevu může docházet i po delší době od převodu na perorální formu.          

 

                     

6.2.   CÍLOVÉ KONCENTRACE

Pro koncentraci cyklosporinu v plné krvi neexistuje pevně stanovené terapeutické rozmezí. Při volbě optimální hladiny musíme brát v úvahu řadu faktorů, zejména klinický stav pacienta, typ transplantace a dobu od ní uplynulou, individuální rozdíly ve farmakokinetice, farmakodynamice a senzitivitě, jinou současně podávanou medikaci a další. Také léčebný režim u pacienta se volí a mění nejen v závislosti od stanovené koncentrace ale vždy i s přihlédnutím na tyto faktory. 

 

 

 

Cyklosporin (ug/L)

imunosupresivní režim

 

včasná

udržovací

orgán

časové ohraničení po TX

< 4 týdny

> 4 týdny

Ledvina

C0 200 - 300                                           (C2 > 1200)

C0 75 - 150                                  (C2 800)

časové ohraničení po TX

< 4 týdny

> 4 týdny

Játra

X

C0 100 - 200                               (C2 200 - 400)

časové ohraničení po TX

0 - 3 měsíce

3 - 12 měsíců

 1 - 2 rok

> 2 roky

Srdce

C0 300 - 350

C0 200 - 250

C0 150 - 200

C0 120 - 150

hladiny C2 se nepoužívají

 

Zdroje: Konsenzus IKEM; Viklický O. Imunosuprese po transplantaci ledviny. Klinická farmakologie a farmacie. 2010; 24(2): 98-102.; Current trends in Transplantation, Abbot Diagnostics 2009

 

7.      LITERATURA

Murphy E. J.: Clinical Pharmacokinetics, American Society of Health-Systém Pharmacist® 2012

Burton E. M., Shaw M. L., Schentag J. J., Evans E. W. Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics, Lippincott Williams & Wilkins 2006. 

Viklický O.: Imunosuprese po transplantaci ledviny. Klinická farmakologie a farmacie 2010; 24(2): 98-102.

Tedesco D., Haragsin L.: Cyclosporin: A Review. Journal of Transplantation 2012; 2012: 230386.

Colombo D., Ammirati E.: Cyclosporin in Transplantation – A History of Converging Timelines 2011; 25(4): 493-504.

Knops N., Levchenko E., Heuvel van den B., Kuypers D.: From gut to kidney: Transporting and metabolizing calcineurin-inhibitors in solid organ transplantation. International Journal of Pharmaceutics 2013. 452: 14-35.

 

.......